Ученые разработали метод «двойного удара» по раковой клетке
Рак простаты занимает 2-е место по распространенности онкозаболеваний. В 2022 году выявлено 1,5 миллиона новых случаев этого заболевания, 397 тысяч человек скончались от него. Гормональная терапия, направленная на блокировку сигналов андрогенных рецепторов в опухоли, является основным методом лечения, но со временем раковые клетки адаптируются к этой блокаде, и эффективность препаратов снижается. Учёные активно ищут новые способы воздействия на уязвимости раковых клеток. Ингибиторы CDK4/6 представляют собой перспективную группу препаратов. Они уже получили одобрение для лечения рака молочной железы, а доклинические исследования на моделях рака простаты также демонстрировали многообещающие результаты, особенно в комбинации с другими видами терапии. Но клинические испытания с участием пациентов не подтвердили эти результаты.
Группа исследователей из Испании, возглавляемая Хоакином Матео, решила исследовать проблему с другой стороны. Их работа, получившая поддержку от Фонда Испанской ассоциации по борьбе с раком, опубликована в Molecular Cancer Therapeutics. Ученые изучили конкретные изменения в клетках опухоли простаты под воздействием ингибиторов CDK4/6. Вместо того, чтобы изучать прямое действие препаратов, они сосредоточились на отсроченных последствиях и вызванных ими изменениях. Используя инновационный последовательный подход, исследователи сделали два открытия на различных моделях, включая опухоли, пересаженные от пациентов.
Во-первых, было установлено, что после курса лечения ингибиторами CDK4/6 небольшая часть раковых клеток не погибает, а переходит в состояние покоя (dormancy). В этом состоянии «сохранения энергии» клетки пережидают атаку препарата. К сожалению, спустя годы эти клетки могут «пробудиться» и привести к рецидиву заболевания. Ученые обнаружили, что именно в этот момент можно нанести повторный удар – с помощью сенолитических препаратов, которые целенаправленно уничтожают «спящие» клетки.
Во-вторых, при резком прекращении лечения ингибиторами CDK4/6 в опухолевых клетках быстро накапливаются повреждения ДНК. Это создает благоприятную возможность для применения другого класса препаратов – ингибиторов PARP (PARPi), которые нацелены на клетки с поврежденной ДНК. Ингибиторы PARP уже одобрены для лечения рака простаты, но в данном случае важна последовательность. Одновременное применение обоих препаратов практически не дает эффекта. Однако, если сначала провести курс CDK4/6i, а затем, после его отмены, добавить PARPi, противоопухолевая активность значительно усиливается.
По словам Хоакина Матео, результаты демонстрируют потенциал ингибиторов CDK4/6 в терапии рака простаты, особенно при последовательном применении сенолитической терапии или PARPi. Эта новая стратегия «двойного удара» может помочь преодолеть устойчивость к лекарственным препаратам и повысить эффективность лечения. Джулиан Брандарис, аспирант и первый автор исследования, добавил: «Этот эффект открывает терапевтическое окно для применения ингибиторов PARP. Одновременное использование ингибиторов CDK4/6 и PARP1 не оказывает противоопухолевого действия. Однако их последовательное применение, с добавлением PARPi после отмены CDK4/6i, демонстрирует впечатляющую противоопухолевую активность».
Главная ценность открытий — в новой последовательной, а не комбинированной стратегии лечения. Современная онкология часто делает акцент на комбинации дорогостоящих препаратов, что нередко приводит к увеличению токсичности без существенного улучшения. Новый подход основан на физиологических принципах: сначала один препарат подготавливает почву, создавая уязвимости в опухоли, а затем второй препарат наносит решающий удар. Это может повысить эффективность уже одобренных и изученных лекарств (PARPi) и привести к созданию более эффективных и менее токсичных протоколов лечения устойчивых форм рака простаты.
Все выводы были сделаны на основе доклинических моделей (in vitro, мышиные ксенографты). Физиология и микроокружение опухоли у человека гораздо сложнее. Эффективная стратегия «двойного удара» в организме мыши может оказаться неэффективной в организме человека из-за иммунного ответа, токсичности для здоровых тканей, проблем с фармакокинетикой (доставкой препаратов в необходимой концентрации и в нужное время) и гетерогенности опухолей у разных пациентов. До тех пор, пока эти стратегии не будут протестированы в клинических испытаниях фазы I/II, их реальная эффективность остается под вопросом.
Ранее в России создали водорастворимые фуллерены для борьбы с ВИЧ.
